Ⅰ 什么是微卫星不稳定性（MSI）
MSI是微卫星不稳定性(microsatellite instability)的缩写，MSI是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。
检测临床意义:
1、诊断Lynch综合征：MSI是Lynch综合征的重要生物学标记，当MSI-H被证实，该诊断即可成立。
2、判断预后及治疗效果：MSI-H的结直肠癌患者对化疗药物5-氟尿嘧啶的疗效不佳。
3、鉴别遗传性胚系来源与散发性来源的MSI结直肠癌：散发性MSI-H结直肠癌的病因通常是hMLH1基因启动子甲基化，只有小部分为BRAF基因突变致MMR基因沉默而免疫组化阴性，并出现MSI。若肿瘤MMR基因启动子甲基化或BRAF基因突变阳性，说明为散发性癌。
4、筛查：Bethesda修订指南建议对小于50岁的结直肠癌患者常规进行MSI检测。
(1)微卫星不稳定免疫治疗效果怎样扩展阅读：
微卫星不稳定性主要机制
①DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配
②MS同源重组导致碱基对的丢失和插入
微卫星不稳定的检测方法与判断：
微卫星不稳定性的研究方法，目前主要以PCR技术为基础研究微卫星不稳定性改变：
①需确定特定染色体上特定微卫星位点标记，并根据其序列合成特异性引物。引物序列一般可根据特定位点直接从基因库中查询；
②收集肿瘤组织及相应正常组织标本，酚、氯仿抽提，乙醇沉淀，提取基因组DNA；
③PCR扩增；
④扩增产物的检测。常用凝胶电泳，澳化乙锭染色后在紫外灯下观查，或放射自显影及银染等方法观察；
⑤判断结果。
Ⅱ 直肠癌最好的治疗方法是什么
直肠癌最好的治疗方法是手术。凡能切除的直肠癌，如无手术禁忌症，都应尽早施行直肠癌根治术。切除范围一般包括癌肿、足够的两端肠段、侵犯的临近器官的全部或部分、四周可能被浸润的组织及全直肠系膜和淋巴结。若不能行根治术，应行姑息性切除，以缓解症状。如伴发能切除的肝转移癌，应同时切除肝转移癌。常用的手术方式有：腹会阴直肠癌联合切除术、低位前切除术 、结肠经肛管拖出术、经腹直肠切除结肠肛管吻合术、直肠切除乙状结肠造口术。此外还有一些术式可供选择：①经肛门直肠肿瘤局部切除术；②后盆腔清除术；③全盆腔清除术；④经骶尾直肠肿瘤局部切除术；⑤经腹骶直肠切除术；⑥经耻骨径路直肠癌位切除术；⑦腹会阴切除、肛门成形术；⑧腹会阴切除、原位肛门重建术；⑨腹腔镜下直肠癌切除术；⑩姑息性手术：如乙状结肠造口，姑息性局部切除等。至于手术方式的选择，医生会根据癌肿所在的部位、大小、活动度、细胞分化程度及术前的排便控制能力等因素综合判断后，为患者选择一个理想的术式。
Ⅲ 免疫疗法适合哪些癌症
肾 癌 骨肉瘤 阴茎癌
胃 癌 宫颈癌
食管癌 胰腺癌
前列腺肿瘤 膀胱癌
肺 癌 子宫肌瘤
卵巢癌 肝 癌
大肠癌 黑色素瘤
胆管癌 鼻咽癌
Ⅳ 微卫星不稳定性到底是什么如何检测
2017 年，美国 FDA 宣布：加速批准 PD-1 抗体—— pembrolizumab ( 即我们常说的“K 药”）用于确定有高度微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷 （ MSI-H/dMMR）的实体瘤治疗，K 药也成为首个“不看部位看 marker”的抗肿瘤免疫药物。
那么，到底什么是 MSI/MMR？哪些患者应该接受检测？本文尝试就此进行解答。
01
什么是 MSI/MMR ？
微卫星 （microsatellite）是具有简单重复单元的 DNA 序列。
MSI （microsatellite instability）：“微卫星不稳定性”
指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因的现象。
MMR （mismatch repair）：“错配修复”
系统成员包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白。DNA 复制过程中偶尔会出现小 DNA 错配错误，可以被这些蛋白识别后剪切，并合成新链进行修复。
整个基因组有超过 100000 个被叫作“微卫星”的短串联重复序列区域，复制过程中易于滑动出现错误，因此非常依赖于 MMR 系统修复。
上面 4 个蛋白出现异常时，引起 MMR 缺陷（deficient MMR, dMMR），不能发现和修改微卫星复制错误而造成弥漫的 MSI 。虽然大部分微卫星位于非编码区，但是错置的突变会导致移码突变，引起肿瘤相关基因出现异常，进而诱导癌症发生。
高度 MSI （MSI-H）在大约 15% 的 CRC 中起决定作用，此外，MSI-H 也可导致子宫内膜癌，卵巢癌，胃癌等其他肿瘤。
dMMR 常见于两种情况：
MMR 基因的胚系突变，这种情况叫做 林奇综合征（Lynch Syndrome），常在一个家族中恶性肿瘤遗传性聚集发生 [1]；
MMR 基因表观修饰失活引起的散发病例 更为常见，通常伴有 CpG 岛甲基化表型 （CpG island methylation phenotype, CIMP），50% 的病例同时具有 BRAFV600E 活化突变。反过来说，具有 CIMP 和 BRAFV600E 突变通常可排除林奇综合征 [2,3]。
由此我们看到，dMMR 临床意义上等同于 MSI-H，但在某些病例中，并不能同时检测到 dMMR 和 MSI-H。
例如，MSH6 突变导致的 dMMR 引起 MSI 率较低，可能达不到诊断 MSI-H 的标准；而 MSI-H 阳性肿瘤偶尔来自于迄今未发现的 MMR 通路蛋白。因此，虽然二者的检测一致率很高，临床上也经常混为一谈，但并不能绝对地划等号 [4]。
0 2
MSI/MMR 的检测方法
目前临床上主要采用两种方法检测 MSI/MMR：免疫组织化学法(immunohistochemistry, IHC)检测 MMR 异常蛋白，或 聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR) 检测 MSI。 二代测序(next generation sequencing，NGS）是近年来出现的新的检测方法。
1
IHC
IHC 染色分析 MMR 蛋白表达是最常用的方法，它主要是检测 4 个已知 MMR 蛋白 （MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2），阳性表达定位于胞核：
如果 4 个蛋白中 ≥ 1 个不表达，肿瘤可能为 MSI-H [5]；
所有 4 个蛋白表达均阳性为 pMMR（ 错配修复功能完整）。
IHC 便宜易行，但是有可能漏掉一些其他 MMR 蛋白引起的异常，而且由于肿瘤的异质性，整个肿瘤的评分有可能不一致。
2
PCR
PCR 通常对 BAT25，BAT26，D2S123, D5S346 和 D17S250 等位点进行检测。
MSI 超过 30% （5 个位点中 2 个以上）为 MSI-H；
少于 30% （1 个位点）考虑为微卫星低度不稳定 （MSI-L）；
没有不稳定则为微卫星稳定 （microsatellite stability, MSS）[6]。
PCR 是检测的金标准，能够更客观地评估功能性 dMMR 活性，但是对实验室条件要求高，价格相对昂贵。
总的来说，IHC 和 PCR 法检测 MSI/MMR 的敏感性和特异性都很好，两种方法具有高度的一致性 （＞95%）[7]。
3
NGS
近年来 ，二代测序平台目标区域测序 （NGS panel）、全外显子组测序 （WES）、全基因组测序 （WGS）开始应用于 MSI 检测。
NGS 适用于需要同时检测肿瘤驱动基因和（或）治疗相关基因变异的患者。
NCCN 指南推荐 MSI/MMR 检测仅可在美国临床实验室改进法案修正案 （CLIA）认证的临床实验室进行。
0 3
MSI/MMR 的意义
MSI/MMR 对于多种肿瘤的诊断、预后判断以及治疗选择具有重要意义。
1
林奇综合征筛查
如前所述，林奇综合征是由于 MMR 胚系突变导致个体易于发生 CRC 和子宫内膜癌等恶性肿瘤。对于具有上述肿瘤家族史，或者具有早发肿瘤的患者，有必要对其本人及家属进行林奇综合征的筛查，可显着降低肿瘤的发病率和死亡率。
2
预后判断
MSI 可以反映预后。MSI 对 CRC 的预后取决于分期，MSI-H 是Ⅱ期 CRC 预后良好的指标 [8]，而转移性 CRC （mCRC）虽然只有 4% 的为 MSI-H，但这些肿瘤患者预后并不改善，特别是合并 BRAFV600E 突变的患者 [9]。
3
指导治疗
MSI 可以指导后续治疗。MSI-H 的 II 期 CRC 预后良好，同时对氟脲嘧啶类药物不敏感 [10]，因此，NCCN 指南和 CSCO 结直肠癌诊疗指南推荐所有 II 期 CRC 均进行 MSI/MMR 检测，存在 MSI-H 的患者不推荐在治疗中加入辅助化疗。
除了化疗，MSI 也可以反映 mCRC 患者对靶向药物的反应。CALGB/SWAOG 80405 研究的分子分析发现，MSI-H 的患者可以从贝伐珠单抗而非西妥昔单抗中获益，接受贝伐珠单抗比西妥昔单抗治疗死亡风险降低 87% [11]。当然这还需要更多的研究来证实。
MMR/MSI 还可以预测免疫治疗的疗效。MSI-H/dMMR 肿瘤突变多，具有广泛的免疫源性，因而对于 PD-1/PD-L1 抑制剂反应良好。
KEYNOTE-177 研究中，具有 MSI-H/dMMR 的晚期结直肠癌患者随机接受帕博利珠单抗或化疗，两组的中位 PFS 分别是 16.5 个月和 8.2 个月，具有显着性差异 [15]。基于此结果，今年的 6 月 29 日，FDA 批准帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌患者的适应证。
KEYNOTE-016 研究中，帕博利珠单抗二线以上治疗 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者，ORR 达到 36%，其他瘤种中 ORR 达到 46%。因此，2017 年 FDA 批准 K 药用于标准化疗后进展的 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者以及治疗失败后的转移性 MSI-H/dMMR 实体瘤患者中 [12]。
另一种免疫药物，纳武单抗在多重耐药的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中也获得了 32% 的反应率，O 药也在同一年被加速批准用于 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康进展后治疗 [13]。
结语
现有证据表明除了筛查肿瘤遗传风险和指导 CRC 等肿瘤的治疗外，MSI/MMR 检测可以使所有可能存在 dMMR 状态的肿瘤患者获益，因此已经日益成为一个泛肿瘤生物标志物，值得引起重视。
策划：GoEun
参考文献
13 Overman MJ et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191
14 CSCO 结直肠癌诊疗指南 2020 版
15 ASCO 2020
Ⅳ 微卫星不稳定性与肿瘤的诊断和治疗
近年来微卫星不稳定性与肿瘤发生发展的关系成为肿瘤标志物研究、肿瘤的特性及其预后的研究热点，本文将对目前微卫星不稳定性的药物研究进展进行简单总结。
微卫星不稳定性与错配修复缺陷
微卫星（microsatellite）又称简单重复序列，是存在于基因组中的一些小片段核苷酸的重复序列，重复单位一般由1 6个核苷酸组成，15-65个这些序列在基因组上重复分布就构成了一段微卫星微卫星序列（如下图所示）。人类基因组约存在55000 100000组微卫星序列，它们广泛分布在基因组的各个角落，但在染色质末端的部分出现频率较高。微卫星的存在具有广泛性，原核、真核细胞的基因组中都有微卫星的存在。目前研究已经鉴定并确认至少2000个以上的人类基因组多态性微卫星标记，其中很大一部分已经被应用于遗传连锁研究。
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微卫星序列具有高度保守性和稳定遗传性，属非转录和组成型基因，根据以上特点可将微卫星归结为一类呈高度多态的遗传标志，应用于个体鉴定、人类基因分析等方面。实验研究证明这些序列可以影响某些细胞基因的表达，对基因组起着直接或间接的调节作用，它们定位、连接于多个重要的基因位置，这些位置不仅与人类疾病相关的标记，而且直接与病因学相关。
微卫星不稳定性 （microsatellite instability， MSI ），即由于复制错误导致微卫星区域出现碱基对的插入或丢失的现象，MSI最先在结直肠癌中被发现并被认为是遗传性非息肉病性结直肠癌 （hereditary non－polyposis colorectal cancer，HNPCC，又称Lynch综合征）的特征，此后又发现于多种散发性肿瘤中（如胃癌、肺癌、子宫内膜癌）。
目前认为微卫星不稳定性的原因主要有以下三种：
1点突变
点突变造成MSI的机制很好理解。某些肿瘤由于DNA损伤修复功能遭到破坏，基因组不稳定性增加，反应在微卫星序列上的结果就是MSI。
2 滑链错配（slipped-strand mispairing）
一般认为DNA复制过程中的滑链错配（slipped-strand mispairing）是导致重复序列多态性的主要机制。复制滑动是在DNA合成过程中，一条单链DNA可以发生一过性脱位，生成一个中间性的结构后，再与另一条DNA单链错配，形成链滑动，继续DNA的复制或修复。滑动错配可以造成缺失、插入或碱基替换：
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3 错配修复缺陷（MMR deficient，dMMR）
微卫星序列是DNA复制过程中最容易发生错配的序列，需要错配修复（mismatch repair，MMR）相关蛋白进行修复。MMR是一种高度保守的细胞过程，在DNA复制过程中起着重要的作用。MMR主要负责在DNA复制后对碱基进行修复，另外也可以修复一些小的核苷酸插入或缺失。执行MMR功能的关键基因包括MutL同源物1（Mult homolog 1，MLH1）、MutS同源物2 （Mult homolog 2，MSH2）、MSH6和减数分裂后分离增加2（postmeiotic segregation increased 2，PMS2）等。MMR蛋白在DNA复制、遗传物质重组和化学或物理损伤过程中以异二聚体复合物的形式存在，这些复合物包括MutSα（MSH2蛋白与MSH6蛋白组合）、MutLβ （MLH1蛋白与PMS1蛋白组合）、MutSβ（MSH2蛋白与MSH3蛋白组合）和MutLα （MLH1蛋白与PMS2蛋白组合）。在DNA复制发生错配后，首先MutSα识别并结合DNA链，招募MutLα，经构象改变后，从错误位点释放，随后招募核酸外切酶-1切除错配区域，复制因子A稳定单链DNA，由DNA聚合酶Polδ和增殖细胞核抗原形成的复合物填补空缺，最后由DNA连接酶修复缺口。有研究证实，MMR使DNA复制的准确性提高了100～1000倍。若MMR基因或蛋白功能缺陷，DNA复制错误得不到修正，错误的逐渐积累加剧基因的变异，进而产生dMMR表型。
根据MSI水平的高低，可将MSI分为三种类型：低微卫星不稳定（low microsatellite instability，MSI-L）、高微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H）以及微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）dMMR是高水平微卫星不稳定的必要条件，在临床实践中，基本可以将dMMR等同于MSI-H。
MSI与疾病
MSI是许多疾病的特征，其中绝大多数为肿瘤，在非肿瘤疾病中以Lynch syndrome林奇综合征最为着名。
林奇综合征是一种由错配修复（MMR）基因突变导致，易患结直肠癌和其他恶性肿瘤的常染色体显性遗传病。包括已经患有肿瘤和尚未发生肿瘤的人。是最常见的一种遗传性结直肠癌综合征，过去多称为遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），以强调其遗传性和有别于家族性腺瘤病。由于HNPCC这个命名强调的是这类患者易患结直肠癌，而忽略了其肠外肿瘤的高发率，现许多学者和机构提倡重新命名为“林奇综合征”更合适。
1895年，美国病理学家Warthin发现他的女裁缝家庭的许多成员死于肠道或女性生殖器官的肿瘤。根据其家族史，Warthin于1913年发文将该家系称为“癌易感家族”。1966至1967年Creighton大学医学院的Henry Lynch先后报道了8个遗传性癌家系的发病情况，并总结出其临床特征：恶性肿瘤部位分布广泛，多原发癌多见，结肠癌和子宫内膜癌发生率明显高于普通人群，由于当时对于家族性腺瘤息肉病（familial adenomatosis polyposis，FAP）的认识己经非常清楚，Lynch认为这些家族不同于已报道的FAP及Gardner综合征，其大肠癌不是由息肉发展而来。Lynch将这种不同于FAP的遗传性癌家族称为“癌家族综合征”，1984年Boland将之命名为林奇（Lynch）综合征。后续研究者逐渐认识到MMR家族蛋白功能异常在林奇综合征发生中的作用：大多数林奇综合征家系（85% 90%）检测到的是MLH1和MSH2突变，剩余的10% 15%的家族存在MSH6的突变，少数存在PMS2的突变。研究证明，林奇综合征和部分散发性大肠癌的发生与癌基因激活和抑癌基因失活关系不大，而是由于错配修复基因突变引起MSI所致。目前MSI/dMMR检测已经成为国际上筛选林奇综合征患者的重要诊断指标。
除了林奇综合征以外，某些肿瘤中也存在着较高的MSI。肿瘤的发生是一个多基因参与的生物学过程，目前已发现，人类多个部位的肿瘤与错配修复缺陷有关。如下图所示：
此处需要注意，虽然广泛的基因突变是几乎所有肿瘤的共同特征，但高水平的MSI并非在所有的肿瘤中都可以观察到。研究显示，在结直肠癌（COAD）、子宫内膜肿瘤（UCEC）等肿瘤中MSI较高（后文中也可以看到，这些肿瘤中MSI的水平可以指导免疫治疗用药）：
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MSI 检测的临床意义
目前，有关MSI检测的临床意义有如下观点：
一、MSI与Lynch综合征筛查 。如上文所述，MSI是Lynch综合征的特征现象，约90%以上 Lynch综合征表现出MSI-H，目前MSI检测已经成为林奇综合征筛查的标准方案。
二、MSI与结直肠癌的预后 。临床研究证实，MSI与结直肠癌的预后有着密切的关系。 MSI-H 结直肠癌患者相比 MSS 患者具有显着的生存优势，临床表现较差，但预后更好。研究证 实，针对Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者，MSI-H 患者的总生存期及无病生存期明显延长。美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的结直肠癌指南，建议所有有结直肠癌史的病人都应进行 MSI 检测。
三、MSI与指导用药 。研究证实，MSI-H的结直肠癌Ⅱ期患者不能在氟尿嘧啶（5-FU）治 疗中获益。但dMMR会导致动态的超突变状态，从而导致肿瘤细胞新生抗原的持续产生，使其受到免疫监视。研究发现，与pMMR（proficient MMR）相比，dMMR的CRC具有较高的突变量，并对ICIs（免疫检查点抑制剂）治疗具有更高的客观反应率，ICIs单药治疗的反应率在dMMR CRC中为30%～50%。美国FDA先前已经批准PD-1免疫治疗单抗Pembrolizumab、Ipilimumab和Nivolumab用于具有错配修复缺陷dMMR/MSI-H 表型的转移性结直肠癌（mCRC）的末线治疗。除了mCRC 的治疗外，2017年5月，美国FDA批准了PD-1抗体 Pembrolizumab用于治疗成人和儿童具有dMMR/MSI-H 表型的没有其他治疗选择的，不可切除或转移性实体瘤患者。 然而，FDA此次批准未能说明免疫治疗的最佳治疗顺序、最佳的治疗持续时间，以及在Keytruda中是否可以添加其他药物等问题，因此，可将此次批准视为ICIs治疗MSI-H/dMMR肿瘤的一次探索性尝试。2019年，Keytruda又获批治疗MSI-H/dMMR的子宫内膜瘤。除了Keytruda，Y药和O药也在MSI-H/dMMR肿瘤的治疗中占有一席之地：
Ⅵ PD1/PD-L1抑制剂作用机制及临床研究
PD-1为共抑制性受体,表达于B淋巴细胞、活化的CD4+和CD8+ T淋巴细胞、Treg细胞和单核细胞等细胞表面。PD-1有两个配体即PD-L1和PD-L2,其中PD-L1表达于免疫细胞和肿瘤细胞,而PD-L2 主要表达于抗原提呈细胞。 肿瘤细胞表达的 PD-L1 与活化 T 细胞表面的 PD-1 结合产生抑制性信号，阻止 T 细胞活化，抑制干扰素-γ、肿瘤坏死因子和白介素-2 等分泌，进而抑制细胞免疫和体液免疫。 与 CTLA-4 不同，PD-1 是在免疫效应阶段起抑制作用。 一些遗传学研究表明胃癌的发生发展与 PD-1 和 CTLA4 基因的多态性存在一定关系。
III期临床试验ATTRACTION-2其研究结果显示，亚洲地区既往接受过二线及二线以上治疗的胃或胃食管交界处肿瘤患者中，接受纳武单抗治疗组相比安慰剂组的总生存期显着延长，1 年以上患者生存率分别为 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.0001）。因此在日本韩国批准了nivolumab作为进展期胃癌的治疗方法。
目前韩国一项纳武单抗联合奥沙利铂+替吉奥（SOX）或奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）作为局部晚期或存在转移而不可手术切除的晚期或复发的胃癌及胃食管结合部腺癌一线治疗的ATTRACTION-4 研究[21]的中期结果显示，SOX+纳武单抗的客观有效率为 57.1% ［95%CI（34.0%，78.2%）］、无病生存期为 9.7 个月（5.8 个月～），XELOX+纳武单抗的客观有效率为 76.5% ［95%CI（50.1%93.2%）］、无病生存期为 10.6 个月（5.6～12.5 个月）。纳武单抗单药或联合经典胃癌抗肿瘤方案治疗晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持续关注及进一步研究。
TLA-4 可调节初始 T 细胞和记忆 T 细胞的早期活化程度。 CTLA-4 抑制剂与 PD-1／ PD-L1 抑制剂具有协同作用，联用可进一步提高抗 PD-1／ PD-L1 的疗效。由于NIVO1+IPI3组更高的客观缓解率，该组合被认为具有一定的临床获益，但仍需临床进一步探索。
CheckMate 649是迄今为止在胃癌及食管癌领域开展的规模最大的临床研究。旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5 的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究，达到OS和PFS主要研究终点。其中，本次分析OS为预先设定的中期分析，PFS为最终分析。在所有随机人群中，同样观察到OS获益。纳武利尤单抗是首个且目前唯一与化疗联合用于上述治疗，OS与PFS均优于单独化疗的PD-1抑制剂。在此项研究中，纳武利尤单抗联合化疗的安全性特征与已知的纳武利尤单抗及胃癌与食管癌一线化疗的安全性特征一致。也评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗用于胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的治疗效果。这部分研究仍在进行中以待数据成熟。
根据第二阶段的大型结果，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）在三线或延缓治疗中PD-L1阳性AGC的加速治疗批准试用。派姆单抗也在日本获得了用于不可切除或转移性，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（MMR-D） 实体瘤的患者的加速批准。了解哪些患者可能从晚期GC的三线治疗中受益越来越引起人们的兴趣。
是胃癌或胃食管癌免疫治疗的一系列研究。① 队列1研究是一项针对日本和欧美人群的随机Ⅱ期临床研究，该研究中派姆单抗单药被用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，最终 PD-L1 阳性（CPS≥1）者客观缓解率达 15.5% ［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持续缓解时间为 16.3 个月，免疫抑制剂治疗在此研究中表现出良好的疗效。得益于此研究，派姆单抗已被美国 FDA 批准用于 PD-L1 阳性（CPS≥1分）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。② 队列 2 研究中，派姆单抗联合顺铂和氟尿嘧啶类方案被用于初治转移性胃癌患者，结果显示，在 25 例入组患者中，客观缓解率为 60% ［95%CI（38.7%，78.9%）］，PD-L1 阳性患者中客观缓解率为 73%［95%CI（41.3%，89.0%）］，所有患者的中位肿瘤缓解持续时间为 4.6 个月，中位无病生存期为 6.6 个月，中位总生存期为 13.8 个月。③队列 3 研究是用派姆单抗单药一线治疗 PD-L1 阳性患者，结果显示，客观缓解率达到 25.8%。
派姆单抗的安全性明显好于标准二线治疗药物紫杉醇，虽然派姆单抗疗未改善 PFS，但在 PD-L1 高表达或微卫星不稳定者中派姆单抗的疗效更好，提示筛选合适人群进行免疫治疗的重要性。
基于KEYNOTE-059 系列研究其良好结果，研究者设计了派姆单抗作为单药和联合化疗一线治疗 PD-L1 阳性胃或胃食管结合部癌的 KEYNOTE-062 临床研究[24]
，该研究入组了未经治疗、不可手术切除的局部晚期或发生远处转移且 HER2 阴性、PD-L1 阳性（CPS≥1 分）的胃或胃食管结合部腺癌患者，将其随机分为派姆单抗单药组、派姆单抗联合化疗组以及化疗组进行一线治疗，结果显示，派姆单抗或化疗能够给 PD-L1 阳性（CPS≥1 分）胃或胃食管交界处癌患者带来总生存期获益，派姆单抗对比单纯化疗显示非劣效，达临床终点；但派姆单抗联合化疗对比化疗，患者无病生存期或总生存期比较差异并无统计学意义，未达到临床终点。KEYNOTE-062 的研究结果无疑为胃癌免疫治疗蒙上了一层阴影。
将纳武单抗单药或联合 ipilimumab 用于治疗欧美人群中转移性胃食管结合部癌二线治疗失败后患者，入组人群随机给予纳武单抗 3 mg/kg、纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 和纳武单抗 3 mg/kg 联合 ipilimumab1 mg/kg 治疗，结果显示，3 组的客观缓解率分别为12%、24% 和 8%，1 年无病生存率分别为 8%、17%和 10%，1 年总生存率分别为 39%、35% 和 24%，但该研究中纳武单抗 1 mg/kg 联合 ipilimumab3 mg/kg 组的 3～4 级不良事件的发生率高达 47%。
表达于CD4＋、CD8＋T 淋巴细胞和调节 T 细胞表面的同源二聚体糖蛋白，与 T 细胞表面共刺激性因子 CD28 共同拥有 B7 分子配体，CD28 与 B7 分子结合后产生共刺激性信号以促进 T 细胞增殖，而 CTLA-4 与 B7 结合后则产生共抑制性信号诱导 T细胞无反应性。 肿瘤细胞为了逃避 T 细胞的杀伤，通过诱导CTLA-4 高表达，与 T 细胞表面的 CD28 分子竞争性结合 B7分子，从而抑制 T 细胞的活化［7］。 Kordi-Tamandani 等［8］ 发现胃癌组织 CTLA-4 表达高于正常组织，且 CTLA-4 基因启动子的高甲基化是胃癌发生的危险因素。 Schlöβer 等［9］ 检测 127 例胃癌患者中 CTLA-4 表达，阳性率高达 86. 6％（110 ／127），且与不良预后相关
与免疫治疗疗效相关的生物标志物检测有助于筛选出适合免疫治疗的目标人群，达到个体化治疗的效果，目前主要包括 PD-L1 表达、dMMR/MSI 和 EB 病毒、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）等。
首先，如何筛选最佳受益人群。目前文献中报道的免疫抑制剂治疗人群筛选指标主要有 PD-1/PD-L1 表达水平[28]、微卫星不稳定性水平[29]、肿瘤突变负荷[8, 30]、1 型人白细胞抗原[31]等，但尚无精准的筛选标准[32]。
其次，如何增加实体瘤免疫细胞尤其是 T 淋巴细胞的丰度，从而提高免疫抑制剂疗效。实体瘤内抗肿瘤免疫细胞丰度较低是免疫治疗应用受限的重要原因[33]。尽管纳米包裹药物传输技术在部分实体瘤治疗中显示出了更小的毒性和更好的有效性[34]，但其效果并不理想，仍需更深入的研究[35-36]。
最后，如何预测及防治肿瘤免疫治疗产生的不良反应[37]。肿瘤免疫治疗副反应主要有乏力、皮肤溃疡、免疫性皮炎、免疫性结肠炎、免疫性肝炎、免疫性甲状腺炎、免疫性肾炎等。新近报道的肿瘤超进展也是免疫治疗的重要不良反应之一