Ⅰ 什麼是微衛星不穩定性（MSI）
MSI是微衛星不穩定性(microsatellite instability)的縮寫，MSI是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛星由於重復單位的插入或缺失而造成的微衛星長度的任何改變，出現新的微衛星等位基因現象。
檢測臨床意義:
1、診斷Lynch綜合征：MSI是Lynch綜合征的重要生物學標記，當MSI-H被證實，該診斷即可成立。
2、判斷預後及治療效果：MSI-H的結直腸癌患者對化療葯物5-氟尿嘧啶的療效不佳。
3、鑒別遺傳性胚系來源與散發性來源的MSI結直腸癌：散發性MSI-H結直腸癌的病因通常是hMLH1基因啟動子甲基化，只有小部分為BRAF基因突變致MMR基因沉默而免疫組化陰性，並出現MSI。若腫瘤MMR基因啟動子甲基化或BRAF基因突變陽性，說明為散發性癌。
4、篩查：Bethesda修訂指南建議對小於50歲的結直腸癌患者常規進行MSI檢測。
(1)微衛星不穩定免疫治療效果怎樣擴展閱讀：
微衛星不穩定性主要機制
①DNA多聚酶的滑動導致重復序列中1個或多個鹼基的錯配
②MS同源重組導致鹼基對的丟失和插入
微衛星不穩定的檢測方法與判斷：
微衛星不穩定性的研究方法，目前主要以PCR技術為基礎研究微衛星不穩定性改變：
①需確定特定染色體上特定微衛星位點標記，並根據其序列合成特異性引物。引物序列一般可根據特定位點直接從基因庫中查詢；
②收集腫瘤組織及相應正常組織標本，酚、氯仿抽提，乙醇沉澱，提取基因組DNA；
③PCR擴增；
④擴增產物的檢測。常用凝膠電泳，澳化乙錠染色後在紫外燈下觀查，或放射自顯影及銀染等方法觀察；
⑤判斷結果。
Ⅱ 直腸癌最好的治療方法是什麼
直腸癌最好的治療方法是手術。凡能切除的直腸癌，如無手術禁忌症，都應盡早施行直腸癌根治術。切除范圍一般包括癌腫、足夠的兩端腸段、侵犯的臨近器官的全部或部分、四周可能被浸潤的組織及全直腸系膜和淋巴結。若不能行根治術，應行姑息性切除，以緩解症狀。如伴發能切除的肝轉移癌，應同時切除肝轉移癌。常用的手術方式有：腹會陰直腸癌聯合切除術、低位前切除術 、結腸經肛管拖出術、經腹直腸切除結腸肛管吻合術、直腸切除乙狀結腸造口術。此外還有一些術式可供選擇：①經肛門直腸腫瘤局部切除術；②後盆腔清除術；③全盆腔清除術；④經骶尾直腸腫瘤局部切除術；⑤經腹骶直腸切除術；⑥經恥骨徑路直腸癌位切除術；⑦腹會陰切除、肛門成形術；⑧腹會陰切除、原位肛門重建術；⑨腹腔鏡下直腸癌切除術；⑩姑息性手術：如乙狀結腸造口，姑息性局部切除等。至於手術方式的選擇，醫生會根據癌腫所在的部位、大小、活動度、細胞分化程度及術前的排便控制能力等因素綜合判斷後，為患者選擇一個理想的術式。
Ⅲ 免疫療法適合哪些癌症
腎 癌 骨肉瘤 陰莖癌
胃 癌 宮頸癌
食管癌 胰腺癌
前列腺腫瘤 膀胱癌
肺 癌 子宮肌瘤
卵巢癌 肝 癌
大腸癌 黑色素瘤
膽管癌 鼻咽癌
Ⅳ 微衛星不穩定性到底是什麼如何檢測
2017 年，美國 FDA 宣布：加速批准 PD-1 抗體—— pembrolizumab ( 即我們常說的「K 葯」）用於確定有高度微衛星不穩定性或錯配修復基因缺陷 （ MSI-H/dMMR）的實體瘤治療，K 葯也成為首個「不看部位看 marker」的抗腫瘤免疫葯物。
那麼，到底什麼是 MSI/MMR？哪些患者應該接受檢測？本文嘗試就此進行解答。
01
什麼是 MSI/MMR ？
微衛星 （microsatellite）是具有簡單重復單元的 DNA 序列。
MSI （microsatellite instability）：「微衛星不穩定性」
指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛星由於重復單位的插入或缺失而造成的微衛星長度的任何改變，出現新的微衛星等位基因的現象。
MMR （mismatch repair）：「錯配修復」
系統成員包括 MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2 等蛋白。DNA 復制過程中偶爾會出現小 DNA 錯配錯誤，可以被這些蛋白識別後剪切，並合成新鏈進行修復。
整個基因組有超過 100000 個被叫作「微衛星」的短串聯重復序列區域，復制過程中易於滑動出現錯誤，因此非常依賴於 MMR 系統修復。
上面 4 個蛋白出現異常時，引起 MMR 缺陷（deficient MMR, dMMR），不能發現和修改微衛星復制錯誤而造成彌漫的 MSI 。雖然大部分微衛星位於非編碼區，但是錯置的突變會導致移碼突變，引起腫瘤相關基因出現異常，進而誘導癌症發生。
高度 MSI （MSI-H）在大約 15% 的 CRC 中起決定作用，此外，MSI-H 也可導致子宮內膜癌，卵巢癌，胃癌等其他腫瘤。
dMMR 常見於兩種情況：
MMR 基因的胚系突變，這種情況叫做 林奇綜合征（Lynch Syndrome），常在一個家族中惡性腫瘤遺傳性聚集發生 [1]；
MMR 基因表觀修飾失活引起的散發病例 更為常見，通常伴有 CpG 島甲基化表型 （CpG island methylation phenotype, CIMP），50% 的病例同時具有 BRAFV600E 活化突變。反過來說，具有 CIMP 和 BRAFV600E 突變通常可排除林奇綜合征 [2,3]。
由此我們看到，dMMR 臨床意義上等同於 MSI-H，但在某些病例中，並不能同時檢測到 dMMR 和 MSI-H。
例如，MSH6 突變導致的 dMMR 引起 MSI 率較低，可能達不到診斷 MSI-H 的標准；而 MSI-H 陽性腫瘤偶爾來自於迄今未發現的 MMR 通路蛋白。因此，雖然二者的檢測一致率很高，臨床上也經常混為一談，但並不能絕對地劃等號 [4]。
0 2
MSI/MMR 的檢測方法
目前臨床上主要採用兩種方法檢測 MSI/MMR：免疫組織化學法(immunohistochemistry, IHC)檢測 MMR 異常蛋白，或 聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction, PCR) 檢測 MSI。 二代測序(next generation sequencing，NGS）是近年來出現的新的檢測方法。
1
IHC
IHC 染色分析 MMR 蛋白表達是最常用的方法，它主要是檢測 4 個已知 MMR 蛋白 （MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2），陽性表達定位於胞核：
如果 4 個蛋白中 ≥ 1 個不表達，腫瘤可能為 MSI-H [5]；
所有 4 個蛋白表達均陽性為 pMMR（ 錯配修復功能完整）。
IHC 便宜易行，但是有可能漏掉一些其他 MMR 蛋白引起的異常，而且由於腫瘤的異質性，整個腫瘤的評分有可能不一致。
2
PCR
PCR 通常對 BAT25，BAT26，D2S123, D5S346 和 D17S250 等位點進行檢測。
MSI 超過 30% （5 個位點中 2 個以上）為 MSI-H；
少於 30% （1 個位點）考慮為微衛星低度不穩定 （MSI-L）；
沒有不穩定則為微衛星穩定 （microsatellite stability, MSS）[6]。
PCR 是檢測的金標准，能夠更客觀地評估功能性 dMMR 活性，但是對實驗室條件要求高，價格相對昂貴。
總的來說，IHC 和 PCR 法檢測 MSI/MMR 的敏感性和特異性都很好，兩種方法具有高度的一致性 （＞95%）[7]。
3
NGS
近年來 ，二代測序平台目標區域測序 （NGS panel）、全外顯子組測序 （WES）、全基因組測序 （WGS）開始應用於 MSI 檢測。
NGS 適用於需要同時檢測腫瘤驅動基因和（或）治療相關基因變異的患者。
NCCN 指南推薦 MSI/MMR 檢測僅可在美國臨床實驗室改進法案修正案 （CLIA）認證的臨床實驗室進行。
0 3
MSI/MMR 的意義
MSI/MMR 對於多種腫瘤的診斷、預後判斷以及治療選擇具有重要意義。
1
林奇綜合征篩查
如前所述，林奇綜合征是由於 MMR 胚系突變導致個體易於發生 CRC 和子宮內膜癌等惡性腫瘤。對於具有上述腫瘤家族史，或者具有早發腫瘤的患者，有必要對其本人及家屬進行林奇綜合征的篩查，可顯著降低腫瘤的發病率和死亡率。
2
預後判斷
MSI 可以反映預後。MSI 對 CRC 的預後取決於分期，MSI-H 是Ⅱ期 CRC 預後良好的指標 [8]，而轉移性 CRC （mCRC）雖然只有 4% 的為 MSI-H，但這些腫瘤患者預後並不改善，特別是合並 BRAFV600E 突變的患者 [9]。
3
指導治療
MSI 可以指導後續治療。MSI-H 的 II 期 CRC 預後良好，同時對氟脲嘧啶類葯物不敏感 [10]，因此，NCCN 指南和 CSCO 結直腸癌診療指南推薦所有 II 期 CRC 均進行 MSI/MMR 檢測，存在 MSI-H 的患者不推薦在治療中加入輔助化療。
除了化療，MSI 也可以反映 mCRC 患者對靶向葯物的反應。CALGB/SWAOG 80405 研究的分子分析發現，MSI-H 的患者可以從貝伐珠單抗而非西妥昔單抗中獲益，接受貝伐珠單抗比西妥昔單抗治療死亡風險降低 87% [11]。當然這還需要更多的研究來證實。
MMR/MSI 還可以預測免疫治療的療效。MSI-H/dMMR 腫瘤突變多，具有廣泛的免疫源性，因而對於 PD-1/PD-L1 抑制劑反應良好。
KEYNOTE-177 研究中，具有 MSI-H/dMMR 的晚期結直腸癌患者隨機接受帕博利珠單抗或化療，兩組的中位 PFS 分別是 16.5 個月和 8.2 個月，具有顯著性差異 [15]。基於此結果，今年的 6 月 29 日，FDA 批准帕博利珠單抗一線治療 MSI-H/dMMR 晚期結直腸癌患者的適應證。
KEYNOTE-016 研究中，帕博利珠單抗二線以上治療 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者，ORR 達到 36%，其他瘤種中 ORR 達到 46%。因此，2017 年 FDA 批准 K 葯用於標准化療後進展的 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者以及治療失敗後的轉移性 MSI-H/dMMR 實體瘤患者中 [12]。
另一種免疫葯物，納武單抗在多重耐葯的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中也獲得了 32% 的反應率，O 葯也在同一年被加速批准用於 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康進展後治療 [13]。
結語
現有證據表明除了篩查腫瘤遺傳風險和指導 CRC 等腫瘤的治療外，MSI/MMR 檢測可以使所有可能存在 dMMR 狀態的腫瘤患者獲益，因此已經日益成為一個泛腫瘤生物標志物，值得引起重視。
策劃：GoEun
參考文獻
13 Overman MJ et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191
14 CSCO 結直腸癌診療指南 2020 版
15 ASCO 2020
Ⅳ 微衛星不穩定性與腫瘤的診斷和治療
近年來微衛星不穩定性與腫瘤發生發展的關系成為腫瘤標志物研究、腫瘤的特性及其預後的研究熱點，本文將對目前微衛星不穩定性的葯物研究進展進行簡單總結。
微衛星不穩定性與錯配修復缺陷
微衛星（microsatellite）又稱簡單重復序列，是存在於基因組中的一些小片段核苷酸的重復序列，重復單位一般由1 6個核苷酸組成，15-65個這些序列在基因組上重復分布就構成了一段微衛星微衛星序列（如下圖所示）。人類基因組約存在55000 100000組微衛星序列，它們廣泛分布在基因組的各個角落，但在染色質末端的部分出現頻率較高。微衛星的存在具有廣泛性，原核、真核細胞的基因組中都有微衛星的存在。目前研究已經鑒定並確認至少2000個以上的人類基因組多態性微衛星標記，其中很大一部分已經被應用於遺傳連鎖研究。
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微衛星序列具有高度保守性和穩定遺傳性，屬非轉錄和組成型基因，根據以上特點可將微衛星歸結為一類呈高度多態的遺傳標志，應用於個體鑒定、人類基因分析等方面。實驗研究證明這些序列可以影響某些細胞基因的表達，對基因組起著直接或間接的調節作用，它們定位、連接於多個重要的基因位置，這些位置不僅與人類疾病相關的標記，而且直接與病因學相關。
微衛星不穩定性 （microsatellite instability， MSI ），即由於復制錯誤導致微衛星區域出現鹼基對的插入或丟失的現象，MSI最先在結直腸癌中被發現並被認為是遺傳性非息肉病性結直腸癌 （hereditary non－polyposis colorectal cancer，HNPCC，又稱Lynch綜合征）的特徵，此後又發現於多種散發性腫瘤中（如胃癌、肺癌、子宮內膜癌）。
目前認為微衛星不穩定性的原因主要有以下三種：
1點突變
點突變造成MSI的機制很好理解。某些腫瘤由於DNA損傷修復功能遭到破壞，基因組不穩定性增加，反應在微衛星序列上的結果就是MSI。
2 滑鏈錯配（slipped-strand mispairing）
一般認為DNA復制過程中的滑鏈錯配（slipped-strand mispairing）是導致重復序列多態性的主要機制。復制滑動是在DNA合成過程中，一條單鏈DNA可以發生一過性脫位，生成一個中間性的結構後，再與另一條DNA單鏈錯配，形成鏈滑動，繼續DNA的復制或修復。滑動錯配可以造成缺失、插入或鹼基替換：
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3 錯配修復缺陷（MMR deficient，dMMR）
微衛星序列是DNA復制過程中最容易發生錯配的序列，需要錯配修復（mismatch repair，MMR）相關蛋白進行修復。MMR是一種高度保守的細胞過程，在DNA復制過程中起著重要的作用。MMR主要負責在DNA復制後對鹼基進行修復，另外也可以修復一些小的核苷酸插入或缺失。執行MMR功能的關鍵基因包括MutL同源物1（Mult homolog 1，MLH1）、MutS同源物2 （Mult homolog 2，MSH2）、MSH6和減數分裂後分離增加2（postmeiotic segregation increased 2，PMS2）等。MMR蛋白在DNA復制、遺傳物質重組和化學或物理損傷過程中以異二聚體復合物的形式存在，這些復合物包括MutSα（MSH2蛋白與MSH6蛋白組合）、MutLβ （MLH1蛋白與PMS1蛋白組合）、MutSβ（MSH2蛋白與MSH3蛋白組合）和MutLα （MLH1蛋白與PMS2蛋白組合）。在DNA復制發生錯配後，首先MutSα識別並結合DNA鏈，招募MutLα，經構象改變後，從錯誤位點釋放，隨後招募核酸外切酶-1切除錯配區域，復制因子A穩定單鏈DNA，由DNA聚合酶Polδ和增殖細胞核抗原形成的復合物填補空缺，最後由DNA連接酶修復缺口。有研究證實，MMR使DNA復制的准確性提高了100～1000倍。若MMR基因或蛋白功能缺陷，DNA復制錯誤得不到修正，錯誤的逐漸積累加劇基因的變異，進而產生dMMR表型。
根據MSI水平的高低，可將MSI分為三種類型：低微衛星不穩定（low microsatellite instability，MSI-L）、高微衛星不穩定（high microsatellite instability，MSI-H）以及微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）dMMR是高水平微衛星不穩定的必要條件，在臨床實踐中，基本可以將dMMR等同於MSI-H。
MSI與疾病
MSI是許多疾病的特徵，其中絕大多數為腫瘤，在非腫瘤疾病中以Lynch syndrome林奇綜合征最為著名。
林奇綜合征是一種由錯配修復（MMR）基因突變導致，易患結直腸癌和其他惡性腫瘤的常染色體顯性遺傳病。包括已經患有腫瘤和尚未發生腫瘤的人。是最常見的一種遺傳性結直腸癌綜合征，過去多稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），以強調其遺傳性和有別於家族性腺瘤病。由於HNPCC這個命名強調的是這類患者易患結直腸癌，而忽略了其腸外腫瘤的高發率，現許多學者和機構提倡重新命名為「林奇綜合征」更合適。
1895年，美國病理學家Warthin發現他的女裁縫家庭的許多成員死於腸道或女性生殖器官的腫瘤。根據其家族史，Warthin於1913年發文將該家系稱為「癌易感家族」。1966至1967年Creighton大學醫學院的Henry Lynch先後報道了8個遺傳性癌家系的發病情況，並總結出其臨床特徵：惡性腫瘤部位分布廣泛，多原發癌多見，結腸癌和子宮內膜癌發生率明顯高於普通人群，由於當時對於家族性腺瘤息肉病（familial adenomatosis polyposis，FAP）的認識己經非常清楚，Lynch認為這些家族不同於已報道的FAP及Gardner綜合征，其大腸癌不是由息肉發展而來。Lynch將這種不同於FAP的遺傳性癌家族稱為「癌家族綜合征」，1984年Boland將之命名為林奇（Lynch）綜合征。後續研究者逐漸認識到MMR家族蛋白功能異常在林奇綜合征發生中的作用：大多數林奇綜合征家系（85% 90%）檢測到的是MLH1和MSH2突變，剩餘的10% 15%的家族存在MSH6的突變，少數存在PMS2的突變。研究證明，林奇綜合征和部分散發性大腸癌的發生與癌基因激活和抑癌基因失活關系不大，而是由於錯配修復基因突變引起MSI所致。目前MSI/dMMR檢測已經成為國際上篩選林奇綜合征患者的重要診斷指標。
除了林奇綜合征以外，某些腫瘤中也存在著較高的MSI。腫瘤的發生是一個多基因參與的生物學過程，目前已發現，人類多個部位的腫瘤與錯配修復缺陷有關。如下圖所示：
此處需要注意，雖然廣泛的基因突變是幾乎所有腫瘤的共同特徵，但高水平的MSI並非在所有的腫瘤中都可以觀察到。研究顯示，在結直腸癌（COAD）、子宮內膜腫瘤（UCEC）等腫瘤中MSI較高（後文中也可以看到，這些腫瘤中MSI的水平可以指導免疫治療用葯）：
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MSI 檢測的臨床意義
目前，有關MSI檢測的臨床意義有如下觀點：
一、MSI與Lynch綜合征篩查 。如上文所述，MSI是Lynch綜合征的特徵現象，約90%以上 Lynch綜合征表現出MSI-H，目前MSI檢測已經成為林奇綜合征篩查的標准方案。
二、MSI與結直腸癌的預後 。臨床研究證實，MSI與結直腸癌的預後有著密切的關系。 MSI-H 結直腸癌患者相比 MSS 患者具有顯著的生存優勢，臨床表現較差，但預後更好。研究證 實，針對Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者，MSI-H 患者的總生存期及無病生存期明顯延長。美國國家綜合癌症網路（NCCN）發布的結直腸癌指南，建議所有有結直腸癌史的病人都應進行 MSI 檢測。
三、MSI與指導用葯 。研究證實，MSI-H的結直腸癌Ⅱ期患者不能在氟尿嘧啶（5-FU）治 療中獲益。但dMMR會導致動態的超突變狀態，從而導致腫瘤細胞新生抗原的持續產生，使其受到免疫監視。研究發現，與pMMR（proficient MMR）相比，dMMR的CRC具有較高的突變數，並對ICIs（免疫檢查點抑制劑）治療具有更高的客觀反應率，ICIs單葯治療的反應率在dMMR CRC中為30%～50%。美國FDA先前已經批准PD-1免疫治療單抗Pembrolizumab、Ipilimumab和Nivolumab用於具有錯配修復缺陷dMMR/MSI-H 表型的轉移性結直腸癌（mCRC）的末線治療。除了mCRC 的治療外，2017年5月，美國FDA批准了PD-1抗體 Pembrolizumab用於治療成人和兒童具有dMMR/MSI-H 表型的沒有其他治療選擇的，不可切除或轉移性實體瘤患者。 然而，FDA此次批准未能說明免疫治療的最佳治療順序、最佳的治療持續時間，以及在Keytruda中是否可以添加其他葯物等問題，因此，可將此次批准視為ICIs治療MSI-H/dMMR腫瘤的一次探索性嘗試。2019年，Keytruda又獲批治療MSI-H/dMMR的子宮內膜瘤。除了Keytruda，Y葯和O葯也在MSI-H/dMMR腫瘤的治療中佔有一席之地：
Ⅵ PD1/PD-L1抑制劑作用機制及臨床研究
PD-1為共抑制性受體,表達於B淋巴細胞、活化的CD4+和CD8+ T淋巴細胞、Treg細胞和單核細胞等細胞表面。PD-1有兩個配體即PD-L1和PD-L2,其中PD-L1表達於免疫細胞和腫瘤細胞,而PD-L2 主要表達於抗原提呈細胞。 腫瘤細胞表達的 PD-L1 與活化 T 細胞表面的 PD-1 結合產生抑制性信號，阻止 T 細胞活化，抑制干擾素-γ、腫瘤壞死因子和白介素-2 等分泌，進而抑制細胞免疫和體液免疫。 與 CTLA-4 不同，PD-1 是在免疫效應階段起抑製作用。 一些遺傳學研究表明胃癌的發生發展與 PD-1 和 CTLA4 基因的多態性存在一定關系。
III期臨床試驗ATTRACTION-2其研究結果顯示，亞洲地區既往接受過二線及二線以上治療的胃或胃食管交界處腫瘤患者中，接受納武單抗治療組相比安慰劑組的總生存期顯著延長，1 年以上患者生存率分別為 27% 和 11%（HR=0.63，P<0.0001）。因此在日本韓國批准了nivolumab作為進展期胃癌的治療方法。
目前韓國一項納武單抗聯合奧沙利鉑+替吉奧（SOX）或奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）作為局部晚期或存在轉移而不可手術切除的晚期或復發的胃癌及胃食管結合部腺癌一線治療的ATTRACTION-4 研究[21]的中期結果顯示，SOX+納武單抗的客觀有效率為 57.1% ［95%CI（34.0%，78.2%）］、無病生存期為 9.7 個月（5.8 個月～），XELOX+納武單抗的客觀有效率為 76.5% ［95%CI（50.1%93.2%）］、無病生存期為 10.6 個月（5.6～12.5 個月）。納武單抗單葯或聯合經典胃癌抗腫瘤方案治療晚期胃癌取得了可喜的成果，值得持續關注及進一步研究。
TLA-4 可調節初始 T 細胞和記憶 T 細胞的早期活化程度。 CTLA-4 抑制劑與 PD-1／ PD-L1 抑制劑具有協同作用，聯用可進一步提高抗 PD-1／ PD-L1 的療效。由於NIVO1+IPI3組更高的客觀緩解率，該組合被認為具有一定的臨床獲益，但仍需臨床進一步探索。
CheckMate 649是迄今為止在胃癌及食管癌領域開展的規模最大的臨床研究。旨在評估與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療用於PD-L1聯合陽性評分（CPS）≥5 的轉移性胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的一線治療效果的關鍵III期臨床研究，達到OS和PFS主要研究終點。其中，本次分析OS為預先設定的中期分析，PFS為最終分析。在所有隨機人群中，同樣觀察到OS獲益。納武利尤單抗是首個且目前唯一與化療聯合用於上述治療，OS與PFS均優於單獨化療的PD-1抑制劑。在此項研究中，納武利尤單抗聯合化療的安全性特徵與已知的納武利尤單抗及胃癌與食管癌一線化療的安全性特徵一致。也評估了納武利尤單抗聯合伊匹木單抗對比化療用於胃癌、胃食管連接部癌或食管腺癌患者的治療效果。這部分研究仍在進行中以待數據成熟。
根據第二階段的大型結果，獲得了美國食品葯品監督管理局（FDA）在三線或延緩治療中PD-L1陽性AGC的加速治療批准試用。派姆單抗也在日本獲得了用於不可切除或轉移性，微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（MMR-D） 實體瘤的患者的加速批准。了解哪些患者可能從晚期GC的三線治療中受益越來越引起人們的興趣。
是胃癌或胃食管癌免疫治療的一系列研究。① 隊列1研究是一項針對日本和歐美人群的隨機Ⅱ期臨床研究，該研究中派姆單抗單葯被用於既往經過二線或以上化療的胃或胃食管結合部腺癌患者，最終 PD-L1 陽性（CPS≥1）者客觀緩解率達 15.5% ［95%CI（10.1%，22.4%）］，中位持續緩解時間為 16.3 個月，免疫抑制劑治療在此研究中表現出良好的療效。得益於此研究，派姆單抗已被美國 FDA 批准用於 PD-L1 陽性（CPS≥1分）復發性局部晚期或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的三線治療。② 隊列 2 研究中，派姆單抗聯合順鉑和氟尿嘧啶類方案被用於初治轉移性胃癌患者，結果顯示，在 25 例入組患者中，客觀緩解率為 60% ［95%CI（38.7%，78.9%）］，PD-L1 陽性患者中客觀緩解率為 73%［95%CI（41.3%，89.0%）］，所有患者的中位腫瘤緩解持續時間為 4.6 個月，中位無病生存期為 6.6 個月，中位總生存期為 13.8 個月。③隊列 3 研究是用派姆單抗單葯一線治療 PD-L1 陽性患者，結果顯示，客觀緩解率達到 25.8%。
派姆單抗的安全性明顯好於標准二線治療葯物紫杉醇，雖然派姆單抗療未改善 PFS，但在 PD-L1 高表達或微衛星不穩定者中派姆單抗的療效更好，提示篩選合適人群進行免疫治療的重要性。
基於KEYNOTE-059 系列研究其良好結果，研究者設計了派姆單抗作為單葯和聯合化療一線治療 PD-L1 陽性胃或胃食管結合部癌的 KEYNOTE-062 臨床研究[24]
，該研究入組了未經治療、不可手術切除的局部晚期或發生遠處轉移且 HER2 陰性、PD-L1 陽性（CPS≥1 分）的胃或胃食管結合部腺癌患者，將其隨機分為派姆單抗單葯組、派姆單抗聯合化療組以及化療組進行一線治療，結果顯示，派姆單抗或化療能夠給 PD-L1 陽性（CPS≥1 分）胃或胃食管交界處癌患者帶來總生存期獲益，派姆單抗對比單純化療顯示非劣效，達臨床終點；但派姆單抗聯合化療對比化療，患者無病生存期或總生存期比較差異並無統計學意義，未達到臨床終點。KEYNOTE-062 的研究結果無疑為胃癌免疫治療蒙上了一層陰影。
將納武單抗單葯或聯合 ipilimumab 用於治療歐美人群中轉移性胃食管結合部癌二線治療失敗後患者，入組人群隨機給予納武單抗 3 mg/kg、納武單抗 1 mg/kg 聯合 ipilimumab3 mg/kg 和納武單抗 3 mg/kg 聯合 ipilimumab1 mg/kg 治療，結果顯示，3 組的客觀緩解率分別為12%、24% 和 8%，1 年無病生存率分別為 8%、17%和 10%，1 年總生存率分別為 39%、35% 和 24%，但該研究中納武單抗 1 mg/kg 聯合 ipilimumab3 mg/kg 組的 3～4 級不良事件的發生率高達 47%。
表達於CD4＋、CD8＋T 淋巴細胞和調節 T 細胞表面的同源二聚體糖蛋白，與 T 細胞表面共刺激性因子 CD28 共同擁有 B7 分子配體，CD28 與 B7 分子結合後產生共刺激性信號以促進 T 細胞增殖，而 CTLA-4 與 B7 結合後則產生共抑制性信號誘導 T細胞無反應性。 腫瘤細胞為了逃避 T 細胞的殺傷，通過誘導CTLA-4 高表達，與 T 細胞表面的 CD28 分子競爭性結合 B7分子，從而抑制 T 細胞的活化［7］。 Kordi-Tamandani 等［8］ 發現胃癌組織 CTLA-4 表達高於正常組織，且 CTLA-4 基因啟動子的高甲基化是胃癌發生的危險因素。 Schlöβer 等［9］ 檢測 127 例胃癌患者中 CTLA-4 表達，陽性率高達 86. 6％（110 ／127），且與不良預後相關
與免疫治療療效相關的生物標志物檢測有助於篩選出適合免疫治療的目標人群，達到個體化治療的效果，目前主要包括 PD-L1 表達、dMMR/MSI 和 EB 病毒、腫瘤突變負荷（tumor mutation burden， TMB）等。
首先，如何篩選最佳受益人群。目前文獻中報道的免疫抑制劑治療人群篩選指標主要有 PD-1/PD-L1 表達水平[28]、微衛星不穩定性水平[29]、腫瘤突變負荷[8, 30]、1 型人白細胞抗原[31]等，但尚無精準的篩選標准[32]。
其次，如何增加實體瘤免疫細胞尤其是 T 淋巴細胞的豐度，從而提高免疫抑制劑療效。實體瘤內抗腫瘤免疫細胞豐度較低是免疫治療應用受限的重要原因[33]。盡管納米包裹葯物傳輸技術在部分實體瘤治療中顯示出了更小的毒性和更好的有效性[34]，但其效果並不理想，仍需更深入的研究[35-36]。
最後，如何預測及防治腫瘤免疫治療產生的不良反應[37]。腫瘤免疫治療副反應主要有乏力、皮膚潰瘍、免疫性皮炎、免疫性結腸炎、免疫性肝炎、免疫性甲狀腺炎、免疫性腎炎等。新近報道的腫瘤超進展也是免疫治療的重要不良反應之一